随着全球干细胞快速发展，干细胞技术已成为生物学研究焦点，在再生医学、建立疾病模型及药物筛选等领域逐渐显示出其巨大应用价值。

目前干细胞治疗临床研究工作正在全球开展，超过10款干细胞药物获得不同国家/地区的上市许可。我国在干细胞领域的研究也非常活跃，据国家药品审评中心(CDE)官网，2018年6月至今，相继有11款干细胞新药的临床试验申请获正式受理[1]，其中4款获得批准[2]。



全球获批上市的干细胞药物（信息来源：综合自各大监管机构官网及网络）



中国干细胞新药申报受理与获批进展（信息来源：CDE官网）

临床研究中，干细胞被广泛用于心血管、神经系统、血液、肝、肾、糖尿病及骨关节等多种疾病的治疗。针对神经系统疾病，越来越多的研究证据表明，干细胞在机体内不仅可以分化为神经系统的各种组成细胞，还可以分泌修复神经系统损伤的细胞因子，促进神经系统的修复，防止损伤的加重。

干细胞是治疗帕金森病的潜在疗法

帕金森病(Parkinson's disease, PD)是继阿尔茨海默病(AD)之后第二常见神经退行性疾病，影响了全球近1000万人。据估计，65岁以上中国人的PD患病率为1.7%。在神经退行性疾病中，PD的患病率、致残率和死亡率增长最快。

PD的主要病理特征为脑内黑质多巴胺能神经元进行性丧失，导致纹状体多巴胺含量的缺乏，从而引起运动障碍[3]。临床表现包括手脚震颤、身体僵硬、行动迟缓等。

在过去五十年里，左旋多巴等药物一直是治疗帕金森的金标准，这些药物仅能缓解PD症状，但却不能治愈这种疾病。为此，科学家们把目光投向了干细胞，将干细胞疗法作为潜在替代疗法进行研究已有多年。

在我国，62个干细胞临床研究备案项目中，河南省郑州大学第一附属医院正在开展“人胚胎干细胞来源的神经前体细胞治疗帕金森病”的临床研究；中国医学科学院北京协和医院正在开展“人源神经干细胞治疗帕金森病的安全性和有效性临床研究”；上海市同济医院正在进行“人源神经干细胞治疗早发型帕金森病伴运动并发症的安全性与初步有效性评价”。

干细胞治疗PD具有多种作用机制

干细胞移植可在损伤组织内进行神经再生与修复，为帕金森病的治疗带来了曙光。干细胞移植治疗PD的作用机制并非相互独立，而是相互依赖，相互影响，从病理基础上阻止或逆转黑质-纹状体通路进行性退变，改善运动障碍。

干细胞治疗帕金森病的作用机制有以下三种[3]：
1. 替代作用：干细胞具有损伤组织趋化作用，能够向病灶或损伤部位迁移，分化为受损细胞表型替代损伤或死亡细胞；
2. 旁观者机制：通过分泌多种细胞因子调节宿主微环境从而调节免疫反应与细胞生长、分化、效应等，同时分化为损伤细胞以外其他细胞类型（如多巴胺能神经干细胞、胶质细胞等），创造合适微环境实现损伤组织再生与修复；
3. 细胞融合：干细胞与组织内体细胞在特定环境下发生融合并相互影响进而修复损伤组织。

多种细胞类型齐助力

目前，用于PD治疗的干细胞来源多样，不同类型的干细胞在治疗PD的过程中展现出了各自的优缺点。尽管许多干细胞类型被认为是PD的潜在治疗选择，但普遍认为，最具前景的是胚胎干细胞和诱导性多能干细胞。同时，间充质干细胞、造血干细胞也有一系列的研究进展。

间充质干细胞

间充质干细胞(MSCs)可以源自骨髓、脐带血、脂肪等，也被考虑用于PD的再生治疗。MSCs是成体干细胞避免了伦理争议，安全性较高，既可直接移植也可经体外诱导后移植。这种细胞类型已在临床上广泛用于治疗骨关节炎和心肌梗塞等疾病，国内获批临床的4款干细胞新药均为MSCs。

与使用其他干细胞进行的研究不同，大多数研究中将MSCs移植到了PD模型中，没有在体外分化[5]。这是由于MSCs治疗PD的机制不太可能是细胞替代作用，而是具有其他潜在的有益作用，例如通过旁分泌活性产生的抗炎特性和神经保护作用。

诱导多能干细胞

诱导多能干细胞(iPSCs)是体细胞经重编程后转化成的与ESCs类似的多能干细胞，无论是在基因蛋白表达方面还是在增殖分化能力方面均与ESCs极为相似，而相较于ESCs，iPSCs则具有体细胞来源丰富、能在一定程度上避免伦理问题与免疫排斥反应等优势。但iPSCs由重编程所得，其安全性问题则需要更多的实验研究。

造血干细胞

造血干细胞(HSCs)是成体干细胞中的一种，来源主要包括骨髓、外周血和脐带血，由于具有分化成血细胞的能力，目前被大量应用于治疗恶性血液病和血液恶性肿瘤。通过基因修饰分泌多种细胞因子，以及分化为神经细胞的策略，HSCs也有望应用于PD的治疗。

胚胎干细胞

胚胎干细胞(ESCs)从早期胚胎中分离出来，是受精卵发育为囊胚时的内层细胞团，具有强大的增殖分化能力即全能性，可分化为任何类型的细胞。近些年来，基于ESCs的临床研究在国内发展迅猛，翻阅国内干细胞临床研究备案项目名单，有7项涉及ESCs，适应症涵盖帕金森病、黄斑变性等。



国内胚胎干细胞临床研究备案项目

干细胞治疗PD相关研究突破

作为国内领军人物，中国科学院周琪及其团队不仅建立了符合国际规范的临床级人胚干细胞资源库，还在河南郑州大学第一附属医院开展了世界首例人胚干细胞来源的多巴胺神经细胞移植治疗PD的临床研究，在国际上引起了巨大的反响。

目前安全和有效性评价已经超过一年，下一步将会开展更多的病例和长期有效性的观察。周琪院士做客《中国经济大讲堂》时表示，这些安全性和有效性的观察持续一段时间后，将会申请相关的IND(新药注册申请)。

根据去年6月该团队在Stem Cell Reports杂志报道的非人灵长类动物模型中的安全性和有效性结果[6]。他们利用临床级人胚胎干细胞分化出中脑多巴胺能神经细胞，经过严格质检后移植到帕金森猴脑内，并进行了长达两年的跟踪评价。结果表明，植入的细胞可以在动物体内长期存活并进一步成熟，能有效改善帕金森猴的症状，而且没有出现肿瘤和其他严重不良反应。



图片来源：中国科学院动物研究所

在干细胞治疗PD的研究领域，ESCs可能是我国的主策略，而日本则采用iPSCs。2018年11月，日本京都大学宣布已经开展了利用iPSCs治疗PD的临床试验，向一名患者脑部移植了由iPSCs培养的神经祖细胞。这是全球首例利用iPSCs治疗人类帕金森病的移植手术，目前患者恢复情况良好，手术效果和安全性还需长期观察。研究人员表示，如果这项试验顺利进行，最早在2023年会根据日本的再生药物快速审批制度，该药物就可以出售给患者。

MSCs治疗PD的临床试验在美国、中国、印度等国家均有开展[3]，处于I/II期临床试验阶段，尚无临床疗效及远期效果的相关报道，有待继续招募患者并进行长期的观察随访。

韩国亚洲大学医学院的研究人员报道[7]，通过维甲酸(RA)处理，人脐血来源的CD133+造血干细胞可以转分化为神经元样细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞的神经细胞类型。

神经胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)是PD细胞和动物模型的有效神经保护因子。然而，由于血脑屏障的难渗透性、脑组织内扩散差和脑体积大，临床试验证明CNS传递GDNF具有挑战性。今年11月，美国德克萨斯大学的研究人员报道[8]，利用无毒性动员预处理，以HSC移植为基础的巨噬细胞介导的基因传递可能提供一个解决方案来克服这些障碍。用表达巨噬细胞启动子驱动的GDNF的慢病毒载体体外转导同系骨髓HSCs，并将其移植到有PD样损伤小鼠模型体内。结果发现，巨噬细胞释放GDNF不仅能显著改善运动功能和非运动功能障碍，还能显著减轻黑质和腹侧被盖区多巴胺能神经元的损失，保留纹状体轴突终末。纹状体多巴胺水平几乎完全恢复。

临床转化任重道远

干细胞自身存在着异常分化、免疫排斥等问题，技术操作难度较大，具有生物安全和医疗隐患风险，这为其临床转化带来了许多挑战。此外，目前干细胞来源非常复杂，制备工艺及质量控制指标都不尽相同，因此，如何控制干细胞的质量仍是一大挑战，这牵制着干细胞治疗的安全和有效性。

随着产业化监管路径逐渐明朗以及创新力度的加强，我国干细胞的研究人员对技术及设备的要求也有更多的需求，行业的痛点极大地限制了该领域的进一步发展。作为世界领先的科学服务供应商，赛默飞在干细胞治疗领域拥有先进的解决方案，能够提供多种关键工具和资源，帮助客户解决干细胞临床转化过程中所遇到的各种挑战。

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这些解决方案从生物制药研发到大规模商业生产，专注制药的每个环节满足GMP要求，得益于此，干细胞治疗领域的发展有望大大加快。从创新到落地，我们正见证着生命的奇迹。

参考出处：
[1] http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=3
[2] http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=25
[3] 吕颖,白琳,秦川.干细胞治疗帕金森病的研究进展[J].中国比较医学杂志,2019,29(8):142-148.
[4] https://www.medicalnewstoday.com/articles/324472.php#1
[5] DOI: 10.1186/s40064-015-1400-1
[6] DOI: 10.1016/j.stemcr.2018.05.010
[7] DOI: 10.1002/jnr.10789
[8] DOI: 10.1016/j.omtm.2019.11.013