揭示自闭症谱系障碍ASD背后的遗传学

Kristiina Tammimies博士是瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院（KIND）神经发育障碍中心（隶属于妇女与儿童健康系）的高级科学家和基因组学团队负责人。她在加拿大多伦多病童医院应用基因组学中心完成了博士后培训，并开始专注于儿童神经发育障碍的研究，包括自闭症谱系障碍。

Tammimies博士及其同事最近发表了一篇论文《美国医学会杂志》（JAMA）题为“染色体微阵列分析和全外显子测序在自闭症谱系障碍儿童中的分子诊断率”。赛默飞世尔科技近期就自闭症谱系障碍ASD相关研究采访了 Tammimies 博士，了解她的研究进展与成果。.

赛默飞世尔科技：您能简要介绍一下发现ASD遗传关联的历史吗？

Tammimies: 最早的相关研究发表于20世纪70年代，当时对双胞胎的研究发现，同卵双胞胎中ASD的一致性高于异卵双胞胎。这是首次表明遗传因素在ASD病因中起主要作用的证据。随后，科学家们识别出了导致罕见遗传疾病相关基因， 脆性X综合征（Fragile X) and 雷特综合征 , 已知与自闭症谱系障碍（ASD）具有高度共病性，为ASD的精准遗传关联提供了最早的线索。此后，多伦多谢勒教授领导的研究团队等发现，罕见拷贝数变异（基因组结构变异）在ASD中非常重要。自闭症遗传学领域的第二个重大突破发生在全外显子测序（WES） 揭示了核苷酸水平新发突变在ASD中的相关性。如今，借助WES和基因组测序，越来越多的基因和变异被与ASD关联起来。

赛默飞世尔科技： 您从事ASD研究有多久了？

Tammimies: 我的博士论文研究了阅读障碍这一神经发育障碍的生物学基础。2012年，我搬到多伦多，在多伦多儿童医院 开始学习遗传学和ASD。我开始将工作重点转向ASD，目前正在卡罗林斯卡学院建立自己的团队，继续研究ASD及其他神经发育障碍的基因组学。

赛默飞世尔科技: 目前遗传分析在自闭症谱系障碍（ASD）研究、诊断和治疗中是如何应用的？

Tammimies: 我的工作目标是更好地理解驱动ASD症状的遗传因素，以及为什么儿童会患上这种疾病。同时，我们正在通过基础研究证明，遗传检测最终可能成为诊断的一项有益工具，并帮助医生为患者量身定制治疗方案。此外，我们还研究对不同治疗方法有反应和无反应的儿童之间的遗传差异。

“我的工作目标是更好地理解驱动ASD症状的遗传因素，以及为什么儿童会患上这种疾病。”

目前，ASD主要通过临床调查进行诊断——观察孩子与其他儿童及成人的互动方式——以及家长访谈。这是一种行为评估。两项主要测试是自闭症诊断访谈™-修订版（ADI™-R）和自闭症诊断观察量表™第二版（ADOS™-2）。T患有ASD的儿童临床表现差异很大，除了核心自闭特征存在不同外，许多ASD儿童还伴有身体异常，以及医学、认知和心理健康方面的共病。一旦孩子被诊断为ASD，就会进行第一层级的遗传检测，采用 染色体微阵列分析 (CMA). 如果孩子表现出更多ASD相关特征，则下一步是靶向测序。遗传检测帮助我们获得更精确的分子诊断。在某些情况下，可以根据这些检测结果定制治疗方案，并根据发现进行后续医学评估。

“一旦孩子被诊断为ASD，就会进行第一层级的遗传检测，采用染色体微阵列分析（CMA）。如果孩子表现出更多ASD相关特征，则下一步是靶向测序……在某些情况下，可以根据这些检测结果定制治疗方案…”

Thermo Fisher Scientific: 您能介绍一下发表在JAMA上的工作吗?

Tammimies: 我们着手研究并比较目前最广泛使用的两种遗传检测技术的诊断效率 — 染色体微阵列 和全外显子测序WES —在一项基于人群的自闭症儿童样本中进行研究。虽然CMA是自闭症儿童的一线分子诊断检测，但测序技术在临床上也越来越受欢迎。通过我们的研究，我们希望评估将WES引入自闭症诊断和治疗的临床遗传学流程所带来的益处。参与研究的儿童于2008年至2013年间在加拿大纽芬兰与拉布拉多省招募。一开始，我们根据病情复杂程度将258名研究对象分为三组。我们的研究显示，染色体微阵列CMA 和全外显子测序WES 的检出率大致相同; CMA分析的诊断率为9.3%，而WES的诊断率为8.4%。当两种检测同时使用时，我们观察到15.8%的综合分子诊断率，并且有些儿童通过两种平台都获得了诊断。在具有更复杂形态表型的自闭症儿童组中，综合诊断率达到了37.5%。结论是，在建立自闭症分子诊断时，CMA和WES都是非常有价值的工具。

“结论是，在建立自闭症分子诊断时，CMA和WES都是非常有价值的工具。”

Thermo Fisher Scientific: 要进一步提高诊断率，需要做些什么?

Tammimies: 这其实一直都在发生。我们在整个领域不断发现更多新的基因，因此只是时间问题，最终诊断率会提升。在我们的研究中，有许多发现被标记为“意义不明变异”，这些并未计入报告。随着证据增多，其中一些变异会被归类为致病性。同时技术不断进步，对表型的证据也越来越充分，这些都会进一步提升检出率。我的遗传学团队与临床部门紧密联系，我们正在开展多个相关研究项目。研究团队与临床之间的合作非常令人兴奋，也十分必要，这样才能真正将科研成果转化到临床实践中去。

Thermo Fisher Scientific: 您是否希望最终能制定一个标准护理流程，用这些工具对所有自闭症患者进行检测？

Tammimies: 是的，这对他们的临床护理非常有益，特别是如果我们能够更早地查看遗传发现的话。我认为，如果临床评估能包含全基因组分析，那将会很好。此外，大多数家庭都希望知道自闭症谱系障碍（ASD）是否有分子原因。虽然我们仍处于探索遗传检测如何帮助所有个体的早期阶段，但未来如果我们能够确定ASD的遗传原因，患者可以根据分子检测结果更快地参与新的临床试验。

Thermo Fisher Scientific: 您与Applied Biosystems™微阵列合作多久了?

Tammimies: 在我攻读博士学位初期，我就使用过Applied Biosystems™基因表达芯片（微阵列），因此我很早就熟悉这项技术。当我们开始寻找拷贝数变异时，我接触到了不同的Applied Biosystems™平台。在最大型的研究中，我们正在使用 Applied Biosystems™ CytoScan™ HD 产品套装。

该 Applied Biosystems 微阵列平台被用于第一线筛查，因为现在我们知道基因组中的许多位点都会受到 拷贝数变异影响。通过这种微阵列，我们可以快速获得结果，揭示具有临床意义的信息。速度很重要，因为它帮助我们规划研究的下一步。

“通过这种微阵列技术，我们能够快速获得结果，发现具有临床意义的内容。速度非常重要，因为它帮助我们规划研究的下一步。”

Thermo Fisher Scientific: 您研究的下一步是什么？

Tammimies: 我们目前将微阵列作为第一步，然后根据这些发现以及表型信息，优先选择患者进行WES/WGS。我们正在开展多项与各种神经发育障碍相关的研究。其中一项研究聚焦于探究遗传因素如何影响干预反应，研究对象为300名参与过社交技能训练随机临床试验的高功能自闭症谱系障碍（ASD）儿童。 我们还在进行一项约150对双胞胎的队列研究，聚焦于自闭症表现不一致的同卵双胞胎，以利用双胞胎设计更好地理解遗传和环境因素的贡献。

“我们目前将微阵列作为第一步，然后根据这些发现以及表型信息，优先选择患者进行WES/WGS。”

了解更多信息请访问 thermofisher.com/cytoscan

仅供科研使用，不用于诊断程序。