柳叶刀子刊｜牛津大学汇总8万人数据全面评估血液蛋白癌症风险关联

研究背景

癌症是全球首要健康威胁之一。世界卫生组织数据显示，2022年全球新发癌症病例已达2,000万。预计到2050年，年新发癌症病例将突破3,500万，增幅高达77%。当前仅有不到20%的癌症拥有可靠的早期检测生物标志物，导致多数患者确诊时已进展至中晚期，错失最佳治疗时机。

蛋白质作为生命活动的核心执行者，在癌症发生、发展的分子机制中扮演着关键角色。不仅是癌症病因学研究的核心靶点，更为疾病的早期检测、治疗方案优化及预后评估提供重要依据。近五年来，随着多重蛋白质组学技术的发展，检测血液蛋白质组的前瞻性队列研究显著增多，但缺乏系统性的整合分析，帮助科研人员形成全面的认知框架。

牛津大学癌症流行病学团队开展了一项具有里程碑意义的系统性综述与荟萃分析，整合了26项前瞻性队列研究，覆盖超8.4万参与者，首次全面评估了循环蛋白质组与十种常见癌症风险的关联。研究识别出216个显著蛋白质-癌症关联，其中131个为全新发现，并通过遗传学方法验证了部分关联的因果关系，为癌症早期预警与病因研究提供了重要支持。研究成果发表于《柳叶刀》旗下权威子刊《eBioMedicine》（IF=10.8）。

大规模研究解码血液蛋白与癌症关联

研究设计与方法学

研究严格遵循PRISMA（系统综述和荟萃分析优先报告条目）指南，研究团队检索了Embase和Medline数据库截至2023年12月的相关文献，并通过手工检索补充至2024年6月，最终纳入符合以下标准的研究：采用多重蛋白质检测技术、研究对象为基线无癌症诊断的成年人、明确报告基线循环蛋白水平与新发癌症风险的关联。研究聚焦10种癌症：食管癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、子宫颈癌、前列腺癌，膀胱癌和甲状腺癌。

采用固定效应荟萃分析合并多项研究中循环蛋白与癌症风险的效应量，经假发现率（FDR）校正后，对显著关联的蛋白进一步通过孟德尔随机化、外显子蛋白评分等遗传学分析，验证其在癌症病因学中的作用，提升结论的因果推断强度。研究人群与核心数据

26项研究共包含84,129名基线无癌参与者，14,326人在随访期间（1.6-12年）确诊癌症。研究中采用了Luminex、Olink，质谱等多重蛋白检测技术，覆盖了2,434种独特的蛋白质，涵盖19,137个蛋白质-癌症关联分析。

参与者主要分布于北美（11 项研究）、亚洲（10 项研究）和欧洲（8 项研究），人群特征显示，白人参与者占比 85.3%，亚洲人占 6.7%，黑人、西班牙裔等其他族裔占比不足 8%；性别分布相对均衡，女性占 54.9%，男性占 45.1%；基线中位年龄介于 47.1-66.4 岁之间，覆盖中老年核心风险人群。

研究团队共开展了3,448次荟萃分析，经FDR校正后确定了216个显著的蛋白质-癌症关联，其中131个为未被先前研究报道的新型关联，主要集中于胃癌（2 个）、结直肠癌（27 个）、肺癌（172 个）、乳腺癌（14 个）和前列腺癌（1 个），膀胱癌未发现显著关联。食管癌、肝癌、宫颈癌和甲状腺癌因相关研究数据不足，未能开展荟萃分析。

研究队列和参与者特征

这些蛋白可能是癌症的预警信号

肺癌相关蛋白标志物

肺癌是关联蛋白质数量最多的癌症类型，共识别出172个显著关联蛋白。其中，CEACAM5（相对风险 RR=1.58）、WFDC2（RR=1.62）、CXCL17（RR=1.68）表现出最强的阳性关联。CEACAM5作为一种细胞表面糖蛋白，已被多项研究证实与肿瘤发生和转移相关，其在血液中的高水平可能提示肺部细胞异常增殖。

研究同时发现，TNR、SCF和GDF8等32种蛋白质与肺癌风险降低相关，其中ITGA11的保护作用尤为突出，其水平升高与肺癌风险显著降低相关，且得到了遗传学证据支持。

乳腺癌与前列腺癌相关标志物

STC2（RR=1.29）、CRLF1（RR=1.27）和 AREG（RR=1.22）与乳腺癌风险增加相关。其中，STC2作为细胞增殖与转移调控通路的关键分子，已被证实参与乳腺癌的发生发展，是潜在的治疗靶点。此外，SIGLEC9（RR=0.89）、ICAM2（RR=0.90）等蛋白质与乳腺癌风险降低相关，为精准预防策略的开发提供了新方向。

前列腺癌方面，生长因子REG1A（RR=0.91）被首次发现与风险降低相关，该发现为前列腺癌的保护机制研究与早期预警标志物开发提供了全新线索。

跨癌种蛋白标志物

AREG在乳腺癌、肺癌、结直肠癌中均呈正相关；TFF3与结直肠癌和肺癌均呈正相关；CEACAM5在肺癌和结直肠癌中表现出风险增强效应；GDF15和FGF13则与胃癌、肺癌和结直肠癌风险正相关；ITGA11的水平升高与肺癌和结直肠癌风险降低相关。其中，GDF15作为转化生长因子β 超家族成员，已被研究证实与多种癌症的发生发展相关，是跨癌种风险评估的重要候选标志物。

遗传学验证：从关联到因果

为明确蛋白质与癌症关联的病因学意义，研究团队对216个显著关联蛋白进行了系统的遗传学验证：156个蛋白采用cis-pQTL外显子分析，173个蛋白采用cis-pQTL孟德尔随机化（MR）分析。此外，研究整合了一项最新发表于《Nature Genetics》的大规模荟萃分析结果，该分析聚焦可能的功能缺失（pLOF）与错义突变对癌症风险的影响。

在39个具有cis-MR和外显子证据的蛋白质中，36个被纳入该分析，最终发现了8种蛋白质与癌症风险显著相关：5种蛋白质（ICAM1、MAD1L1、COL4A1、ST6GAL1、ITGA11）与肺癌的关联在pLOF和错义突变分析中均显著；TFF3与结直肠癌风险显著相关；CREG1与乳腺癌风险仅在错义突变分析中显著；ALPP与肺癌风险仅在pLOF分析中显著。

其中，ITGA11与肺癌风险的关联证据最为充分：前瞻性研究显示其水平升高与肺癌风险降低相关，遗传学分析验证了其因果关系，且pLOF分析表明ITGA11基因功能缺失时，肺癌风险升高（RR=1.35，95% CI：1.03-1.75），三重证据共同支持了ITGA11在肺癌发生中发挥保护作用。

蛋白质的遗传学证据

研究意义与未来展望

核心研究价值

该研究首次系统性整合了常见癌症前瞻性蛋白质组学证据，具有多重突破意义。在早期检测方面，不仅验证了CEACAM5、STC2，GDF15等已知标志物的临床价值，更发现了131种新型关联蛋白，为实现 “一滴血筛查多种癌症” 的临床目标增强了信心；在病因研究方面，36 种蛋白质 – 癌症关联得到了遗传学证据的支持，为阐明癌症发生的分子通路提供了关键线索，为靶向预防药物的开发奠定了理论基础。

研究人员综合了前瞻性证据和新的遗传数据，证实了部分循环蛋白与癌症病因的关联，如ITGA11对肺癌的”保护作用” 。该蛋白在单项观察性研究中均因未达到“统计学显著”而被误认为偶然结果，经团队整合的600多个肺癌病例研究，发现了显著的关联。体现了这项研究通过“数据汇总”，成功挖掘出单个研究因样本量小，统计效力不足而被掩盖的真实关联，凸显了大规模荟萃分析在提升统计效力、揭示潜在关联中的重要价值。

现存挑战与未来方向

尽管研究已取得突破性进展，但仍存在部分局限性：一是人群多样性不足，导致研究结果的普适性受限；二是部分高发病率癌症（如宫颈癌、食管癌、肝癌）的相关数据严重不足，无法开展荟萃分析，形成研究缺口；三是不同研究采用的蛋白质检测技术存在差异，可能引入技术偏倚。未来的研究方向包括：开展大规模、多样化的前瞻性研究填补数据空白；建立多重蛋白组学检测的标准，并通过纵向研究动态监测蛋白质水平变化，提升结构的可靠性；加强转化研究，对具有高价值的标志物进行大规模临床验证，同时进一步深入探究关键蛋白的生物学功能，为癌症预防和治疗提供新的干预靶点。

总而言之，该研究通过系统性整合分析，构建了循环蛋白质组与癌症风险关联的全景图谱，为癌症早期预警、病因研究与精准防控提供了重要支撑。随着研究方法的不断优化与全球协作的深入推进，血液蛋白质组学有望在癌症防治领域发挥更大作用，为降低癌症负担、改善人类健康提供新的解决方案。

参考文献：

1. The circulating proteome and cancer risk: a systematic literature review and meta-analysis of 26 prospective studies with genetic validation. Dillman, Alison et al. eBioMedicine, Volume 124, 106117