Nat Med｜Olink蛋白组学助力UKB国际大队列心肺适能研究预测多疾病风险

研究背景

心肺适能（Cardiorespiratory Fitness, CRF）是一个强大的预后标志物指标，与整个生命过程中各项因素，如身体健康、生活质量和长寿密切相关。CRF对代谢、心血管、肺和神经系统健康有广泛影响。测量CRF常被认为是与临床生命体征同等重要的健康指标。尽管如此，由于测试可用性、成本和可能限制最大努力运动能力的因素（例如，肌肉骨骼问题），CRF测量可行性和可重复性的挑战阻碍了其在临床决策中的使用。而开发CRF生物标志物，可能解决这些限制，并能够发现模拟运动效果的药物靶点。

新文速递

美国范德堡大学临床心血管疾病研究中心团队近期在国际顶级期刊 Nature Medicine （IF = 87.24）发表最新研究结果：研究团队将蛋白组学数据与四个国际队列中的14,145个样本的CRF相关联，采用多样化的CRF确定方法，以建立、验证和描述蛋白组学CRF评分；在英国生物样本库（UKB）约22,000个样本队列中，将蛋白组学CRF评分与全因死亡风险降低关联分析，并提供了超出临床风险因素的风险重新分类和区分，同时研究了与多基因风险的交互作用；最后，在进行20周运动训练计划的个体中，蛋白组学CRF评分的动态性及评分与训练对CRF影响程度的关联分析，表明该评分可用于个性化运动建议。这项研究提供了迄今为止规模最大、最全面的基于大规模人群队列的CRF蛋白组学研究，展示了其对人类疾病的广泛功能和临床相关性，并为临床转化提供了路径。

研究设计

为了建立血液循环蛋白组与心血管健康CRF之间的关系：发现队列为CARDIA队列和三个外部验证队列（Fenland14、BLSA15和HERITAGE10）和一个英国生物样本库的子队列。CARDIA样本包括2,238名个体，中位年龄51岁（56%为女性，43%为黑人）。CARDIA参与者通常超重（中位体重指数（BMI）为29 kg/m²）、糖尿病（14%）和治疗高血压（26%）的患病率适中。UKB的子队列（N = 21,988；中位年龄58岁，54%为女性，93%为白人），包含的蛋白组学数据，用来测试CRF蛋白组与广泛结果的关联。

研究解读

开发蛋白组CRF评分

研究团队在检测到的蛋白组数据中使用LASSO回归，在CARDIA队列衍生中开发了一个蛋白组CRF评分，并在四个队列样本中的12,500名参与者中进行了验证。CARDIA队列衍生和验证子集中，与已发表的代谢组学或蛋白组学数据相当。在另外三个验证队列（Fenland、HERITAGE和BLSA）中的共享蛋白进行重新校准后，观察到与测量CRF拟合度存在差异，这很可能是由于评估CRF的方法异质性所致。在HERITAGE和BLSA中观察到最佳的验证拟合度，而在Fenland中观察到验证拟合度较差。进一步研究发现，许多蛋白与多系统疾病相关，如先天免疫和炎症、动脉粥样硬化、神经元存活和生长、肥胖、外周肌肉对运动的反应和自噬等。

UKB蛋白组CRF评分与临床结果相关性

鉴于蛋白组CRF评分在多个队列中的可复制性和生物学合理性，研究团队接下来测试其临床相关性。对包含21,988名具有Olink Explore 1536蛋白组数据的UKB参与者样本，进行了广泛的结果生存数据跟踪。研究结果发现UKB数据组具有更高的CRF蛋白组评分，观察到全因死亡风险降低了近50%和特定原因死亡风险降低，即使在调整了标准临床风险因素和基于生物电阻抗测量的脂肪质量后，结果依然稳健。值得注意的是，观察到的蛋白组CRF评分对于心血管、代谢和神经系统结果具有一致且高度的保护性关联（但与大多数癌症无关）。此外，蛋白组CRF评分改善了标准风险因素之外的风险预测，几乎所有终点的区分度和重新分类都有所提高。

蛋白组CRF评分的训练动态性

利用人类蛋白组来评估CRF，评估其通过干预进行优化的潜力则至关重要。在HERITAGE队列研究中，经过20周训练后蛋白组CRF评分的组成部分显示出显著变化，与CARDIA队列中的多种代谢、血管和心肌表型相关。其中一些蛋白显示出临床和分子合理性，包括减少脂肪（LEP）、脂质代谢（RARRES2）、调节骨形态蛋白途径（RGMB）和减轻缺血再灌注损伤（CDNF37）等。许多蛋白质与CARDIA队列中的心血管代谢表型无关，这表明可能存在新的作用机制。

写在最后

CRF是人类健康的关键指标，CRF不佳是多种疾病的重要风险因素。然而，由于定义上的差异和可重复性等问题，它在临床决策中的使用相对有限。美国范德堡大学临床心血管疾病研究中心团队，基于大规模人群队列研究分析，旨在寻找可用于临床应用的蛋白组CRF评分系统。该研究将蛋白组学数据与四个国际队列中的14,145个样本的CRF相关联，采用多样化的CRF确定方法，以建立、验证和描述蛋白组CRF评分。通过UKB蛋白组数据研究CRF评分与临床结果相关性，并进一步将其优化为可在Olink Focus平台上进行落地转化的“简化版”蛋白组CRF评分。该研究表明，基于人群的蛋白组学有潜力提供与生物学相关、且临床上可行的CRF标志物组合，并在临床应用规模进行后续落地转化。

参考资料

1. Andrew S. P. Et. Al. Proteomic analysis of cardiorespiratory fitness for prediction of mortality and multisystem disease risks. Nature Medicine. Vol 30, P 1711–1721 (2024)

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