Nature Aging｜Olink蛋白组学助力发现延缓衰老新型组织相关蛋白标志物

研究背景

细胞衰老作为机体衰老的重要机制之一，以细胞周期阻滞和衰老相关分泌表型（SASP）为特征，参与多个器官的病变，如免疫系统功能障碍、心血管疾病、代谢性疾病、肺部纤维化、骨质疏松症、肾脏疾病、肝损伤、肌肉减少症以及认知能力下降等。衰老血液中的某些因子能够引发多器官的炎症反应，驱动衰老进程。对于这些与年龄和衰老相关因子的探索，对于理解衰老机制及指导抗衰老干预方法的开发有重大意义。

新文速递

美国梅奥医学中心的研究团队，在小鼠和人类中探究了与衰老相关的血浆蛋白组特征，以及它们对于抗衰老治疗的反应，研究结果发表于国际期刊 Nature Aging (IF = 17)，为衰老机制研究提供了新的见解。

研究团队采用Olink蛋白组学技术对年轻小鼠（3-4个月）和老年小鼠（16-20个月）的血浆蛋白组特征进行了对比分析，发现随着小鼠年龄的增长，IL-23R和CCL5等蛋白在血浆中显著升高；文章通过小鼠胚胎成纤维细胞培养模型，证实老化血液中增加的IL-23R和CCL5等蛋白来源于衰老细胞；而通过小鼠实验结合Olink蛋白组学技术发现，靶向衰老细胞药物可使 IL-23R和CCL5等年龄相关的血浆蛋白恢复到更年轻水平。文章最后使用ELISA技术对来自梅奥诊所生物样本库的79个人血浆样本的IL23R进行了检测，发现人源IL-23R的浓度也是随着年龄增长而增加。以上两个物种的实验结果表明，IL-23R可能是一种具有广泛适用性的衰老标志物。这个研究为评估衰老进程提供了潜在的生物标志，也为衰老干预提供了新的治疗靶点。

研究解读

衰老相关血浆蛋白的变化

研究首先利用Olink 蛋白组学技术，系统分析了年轻小鼠（3-4个月）和老年小鼠（16-20个月）之间因衰老而改变的循环生物标志物。所检测的蛋白组包含衰老相关分泌表型（SASP）、炎症、代谢、发育、细胞支架和信号传导等相关因子。与年轻小鼠相比，老年小鼠血浆中多种蛋白丰度发生显著改变，如 IL-23R和CCL5 在老年小鼠血浆中含量明显升高，而CA13含量则明显降低，且存在一定的性别差异。

雄性和雌性小鼠的循环血浆蛋白因衰老而发生显著改变

抗衰老治疗对血浆蛋白的调节

随后，研究人员测试了衰老相关的血浆蛋白对靶向衰老细胞的药物反应。发现使用 venetoclax（VEN）、navitoclax（NAV）、fisetin（FIS）和 luteolin（LUT）等药物进行短期和间歇性治疗后，可使 IL-23R、CCL5、GCG、IL – 17A 和 CA13 等衰老相关血浆蛋白水平向年轻水平恢复。其中，VEN降低 IL-23R 血浆丰度的效果显著在不同性别小鼠中均有体现；NAV可降低CCL5在年老雌性小鼠血浆中的含量；LUT可使老年雌性小鼠血浆中GCG含量恢复正常。

血浆蛋白质与年龄有关的变化可通过短期抗衰老干预逆转

IL-23R在人血浆中随着年龄增长表达上调

最后，研究人员又通过ELISA技术对梅奥诊所生物样本库的79个人的血浆样本进行了IL-23R检测。结果显示，这79个人类血浆样本的IL-23R的丰度也随年龄增长而增加（r=0.337，P=0.002），女性（r=0.327，P=0.039）和男性（r=0.340，p=0.034）都是如此。综上结果，IL-23R在小鼠和人类中均随年龄增长表达上调。

写在最后

本研究通过Olink蛋白组学技术确定了IL-23R、CCL5和CA13等为关键的衰老生物标志物，这些标志物与全身衰老基因表达丰度相关，且对抗衰老治疗药物有响应，还可能是衰老细胞介导的器官间信号传导的介质，为衰老研究提供了新的方向和重要依据。其中，IL-23R在小鼠和人类血浆中均随年龄增长而表达上调，且可被抗衰老治疗药物调节，这为进一步研究衰老机制和评估衰老进程提供了潜在的靶点，也为进一步优化抗衰老治疗策略和药物选择提供了实验依据，有助于推动抗衰老治疗领域的发展。

参考资料

1. Carver, C.M., Rodriguez, S.L., Atkinson, E.J. et al. IL-23R is a senescence-linked circulating and tissue biomarker of aging. Nat Aging (2024). https://doi.org/10.1038/s43587-024-00752-7