临床试验中的基因治疗

病毒载体基因治疗是一个不断发展的治疗领域。尽管病毒载体基因治疗首次在临床上取得成功是在1990年¹，但将这种治疗方式推向市场的道路并不平坦。

鉴于这种治疗方法的新颖性，基因治疗的安全性及其长期影响仍有待充分了解。若干处于研发阶段的基因疗法在临床试验期间发生的严重不良事件，再次凸显了这种治疗方式的复杂性，并强调了以最高科学严谨性并遵循监管指南执行每一个开发阶段的必要性。

然而，尽管面临挑战与失败，基因治疗研发仍在不断演进，并正朝着成为多种疾病潜在治疗选择的方向迈进，例如血红蛋白病、遗传性眼病、HIV、癌症等。²

我们与赛默飞世尔科技的战略大客户总监 Sushma Ogram 以及执行总监 Meagan Spychala 就临床试验中的基因治疗进行了交流。

嗨，Sushma 和 Meagan！感谢你们接受我们的采访。请介绍一下你们自己以及你们在赛默飞世尔科技担任的职务。

Sushma：我是企业科学与创新团队科学合作总监。在这一岗位上，我支持我们的战略合作伙伴应对技术和科学方面的挑战，并提供创新解决方案，以充分利用赛默飞世尔科技的企业级能力。此前，我曾担任我们病毒载体服务部门的全球分析开发负责人。

Meagan：我是我们临床研究团队项目交付部的执行总监。我负责支持罕见神经科学适应症领域的临床试验，并担任我们基因治疗运营卓越中心的主席。该中心是一个跨职能团队，旨在确保我们的项目团队能够成功支持基因治疗研究中的患者、研究中心以及申办方。

用你自己的话来说，什么是基因治疗？为什么它对科学和医疗保健的未来如此重要？

Sushma：基因治疗是一种创新性的治疗方法，用于治疗并有可能治愈遗传性疾病和癌症。它通过递送特定的遗传物质来替换功能异常的基因、插入新的基因，或调节现有基因的表达。基因治疗之所以重要，是因为它有可能治愈患者，为他们带来希望，因此成为一种极具吸引力的治疗方式。

Meagan：基因治疗是一种试图修复或替换缺陷基因的产品，用能够正常发挥作用的基因来治疗或治愈疾病。但对我来说，基因治疗意味着希望。我大部分时间都投入在罕见病研究中。目前，已有超过 7,000 种罕见疾病被记录在案，其中近 80% 具有遗传因素，因此基因治疗对这些患者和家庭而言意味着希望——希望治愈是可能存在的。

近年来，基因治疗发生了很大变化。COVID 疫苗和治疗方法的开发是如何影响我们开发药物方式的？

Sushma：是的，人们一直非常重视这些新型疗法的安全性和有效性。随着商业化对于已获批产品，如今已实施了更多控制策略。

目前，更多平台化工艺正被投入使用，以加快病毒载体的开发和生产。业界对化学、生产和控制（CMC）给予了高度关注，并且非常重视与经验丰富的CDMO和CRO合作开展检测工作。此外，来自临床试验不良事件监测的数据也越来越多。利用人工智能对所有临床前和临床数据进行回顾性分析，将有助于更好地设计临床开发流程和临床试验。

尽管病毒载体仍是首选递送工具，但目前人们也对开发非病毒介导的基因递送方式产生了浓厚兴趣，尤其是脂质纳米颗粒（LNP）。这种方法能够克服与病毒载体相关的免疫原性问题。其制造便利性也可能提供一种具有成本效益的替代方案。然而，靶向递送以及LNP在基因治疗中的应用效果仍然是挑战，尚需进一步优化。

COVID疫苗的快速开发清楚地表明，当我们为了共同目标协同合作时，就能够加快开发进程并显著缩短时间线。在疫苗开发过程中采用自动化和数字技术，包括虚拟临床试验和远程监测，也加速了COVID疫苗上市。COVID疫苗还推动了更新技术和方法的采用，例如mRNA疗法。它凸显了不同利益相关方、学术界、产业界、监管机构和公共卫生机构之间开展协作、协调与统一的重要性。

这些方法现在可以被标准化用于加速药物开发。我们还需要肯定监管机构所做的努力，它们调整了自身流程，以支持加速审批路径，从而使疫苗更快上市。这也暴露了生产中的缺口和瓶颈，尤其是在供应链和分销方面。与经验丰富、能够从早期开发一直支持到商业化以及全生命周期管理的供应商建立可持续关系，将有助于简化开发和商业化进程。

Meagan：我同意Sushma提到的所有观点，而且我认为，从先进疗法的角度来看，COVID疫苗有助于公众理解使用核酸材料的疗法，例如mRNA疫苗。此外，基因治疗领域最大的变化其实出现在首个基因治疗产品获得FDA批准之后，因为这向我们表明，这类新型治疗方法是有明确前进路径的。

基因治疗有哪些益处和局限性？

Sushma：基因治疗为患有致残性疾病的患者带来了有望获得治疗的希望。它可以带来长期获益，甚至实现治愈。

不过，它也存在一些局限性。该治疗需要遵循复杂的治疗方案，并且可能引发免疫反应，从而影响本就患病个体接受治疗时的安全性和疗效。它显然需要权衡获益与风险，而长期随访数据至关重要。最后一个局限性是成本。高昂的费用使一些患者无法获得这类治疗。

Meagan：是的，正如前面所说，基因治疗在很多方面都带来了希望。一个关键益处是有可能治愈疾病，使患者不再在身体和精神上持续恶化。但它也存在局限性。我们仍在研究基因治疗疗效的持久性，也就是基因治疗能够有效维持多长时间。此外，使用病毒载体时，患者可能对这些载体已有免疫力，这会限制符合治疗条件的人数。目前，相关研究正在进行中，旨在探索非病毒载体，或寻找降低患者现有抗体水平的方法，以应对这一风险。

临床试验可能是药物开发生命周期中一个令人望而生畏的阶段。对于正在为首次人体（FIH）临床试验做准备的新兴和成熟生物技术公司，您有什么建议？

Sushma：生物技术公司需要具备强有力且全面的临床前数据，包括体外和体内研究。一些关键建议包括：

• 确保研究通过采用合适且高质量的模型系统来评估治疗的安全性和有效性。
• 在药物开发早期开展药代动力学和药效学研究，以帮助将研究发现从临床前阶段转化到临床环境中。
• 开展设计完善的毒理学研究，以了解并识别潜在不良反应，并获得适用于确定安全且有效起始剂量的数据。
• 利用经验丰富的咨询服务帮助指导您从临床前阶段过渡到临床阶段。
• 重要的是，要尽早与监管机构沟通以获取其反馈，并确保您的申请材料完整且符合监管标准。

Meagan：我认为其中很重要的一点是，在开始临床试验之旅时，要预料到意料之外的情况。您必须在研究开始前为所有能想到的风险做好规划，并在入组开始后能够从容调整，尤其是在首次人体试验中。

例如，我们曾有一项研究在首位患者给药期间发生了严重不良事件。由于我们事先制定了风险缓解方案，因此能够迅速与研究中心合作，确保患者安全，将这项安全性数据提交给数据安全监察委员会，并启动加急审查以明确适当的后续步骤。我们高效推进了方案修订以支持 DSMB 的建议，并且在等待批准期间，努力补满所有额外队列名额，从而能够在获批后完成其余队列的全部入组。

通过与一家CRO合作凭借其经验、知识和资源，生物技术公司可以确保制定出一套计划，以预防风险并有效解决出现的问题。

你们如何在临床各阶段为基因治疗开发者提供支持？

Meagan：我们致力于理解整体产品开发计划，并识别关键决策点。我们的目标不仅是支持整个流程，还要发现可提升效率之处，使客户能够尽量缩短各项研究之间的间隔。我们越早参与，效果就越好。

例如，我们曾在首次人体研究尚未开始入组之前，就支持申办方规划并搭建其III期临床试验。这使我们能够在其I期研究完成最后一位患者访视后的五个月内实现首个研究中心启动。

由于我们及早与研究中心协作，了解其时间安排、障碍和限制，从而预防可能导致启动延迟的风险，因此我们能够实现更高效的中心启动。这包括与研究中心合作完成设备和基础设施配置，例如确保临床试验所需冷冻设备正常运行，并使用诸如特定方案的IP流程等工具来识别差距并确保研究中心已准备就绪。通过梳理从生产商到给药全过程的各个步骤，我们确保运营顺畅，从而有助于将风险降至最低并对患者体验产生积极影响。

归根结底，如果你与一家经验丰富的CRO合作，就能够在可行的情况下找到加快流程的方法。你还能够通过支持接触合适的患者群体，并利用与患者社区之间已建立的关系来推动以患者为中心的解决方案，从而降低潜在的患者招募问题。以及更多其他支持。

Sushma：总体而言，我们为基因治疗客户提供一站式服务，从早期开发,临床前,临床，并延伸至商业化提供多种产品和服务。

基因治疗临床试验在患者招募和随访方面的关键挑战是什么？
Meagan：为临床试验找到患者本身就可能很困难，而之后还要在数年的随访期间持续留住他们；打造以患者为中心的体验至关重要。

对我们来说，尽最大努力支持患者及其照护者/家属非常重要。我认为，真正做到这一点的唯一方式就是通过教育和共情。重要的是要记住，我们是在要求他们付出什么。

为了更好地支持家庭体验，我们会开展患者预演访问、现场教育等活动，帮助研究中心做好准备。此外，我们还与患者倡导组织合作，了解特定患者群体在考虑参与临床研究时可能面临的挑战，从而使他们更容易入组并留在试验中。

例如，我们通常会讨论如何最好地提供患者出行和报销服务，这些服务对患者非常有帮助。然而，通过了解患者群体，我们可以更有针对性地定制这些方案。在一项基因治疗研究中，儿科受试者在给药后需要在诊所内停留数天。我们知道，如果没有监护人陪伴，孩子们在医院会面临困难，因此在该研究中我们考虑的不是酒店费用，而是是否能够提供监护人也可过夜陪住的单人病房，以使受试者受益。此外，制定针对患者群体量身定制的解决方案，对于支持试验至关重要。

基因治疗临床试验的不同阶段通常需要多长时间？对于小分子等其他治疗模式，时间线是否不同？

Meagan：时间线取决于多种因素，包括适应症、竞争格局以及产品开发计划。利用自然病程研究来深入了解疾病，并将其作为临床试验潜在的患者来源，有助于及时招募患者并缩短特定临床试验的时间线。您计划采用的监管路径也可能缩短所需时间。一些申办方正在使用经过验证的生物标志物来证明潜在获益，以支持在注册性试验完成之前获得加速批准，随后再通过其注册性试验提供更多数据，以在后期获得传统批准。

您采用哪些策略来确保临床试验数据符合监管标准并得到有效管理？

Meagan：在临床试验中，有很多方法可以有效管理数据。我们的目标是确保研究中心接受适当培训，以减少差异性。我们还会制定数据监测和验证计划，确保开展适当的数据审查并分析相关趋势。

这与采用小分子药物的试验并没有太大不同。不同之处在于，我们在先进疗法试验中收集的数据量更大，尤其是在筛选阶段以及给药后的前三到六个月之间。重要的是，要确保数据审查和我们的监测方法与试验早期数据收集量的增加保持一致，以便我们能够在问题出现之前识别任何需要重新培训的潜在领域。

此外，我们还会使用诸如我们的这类工具。Preclarus仪表板，以便能够审查数据并对问题发出警报。例如，我们可以及时获得无法分析的实验室样本信息，从而确保如果某项关键安全参数无法分析，我们能够及时重新采样。

在赛默飞，我们通过运营卓越中心为项目团队提供支持。我们分享经验教训、最佳实践、案例研究、该领域的新信息，并倾听参与过基因治疗研究的患者及其家属的声音，从而使我们作为一个组织能够相互学习，在这一不断发展的领域中为客户提供支持。

您认为在基因治疗领域，临床试验方面正在出现哪些新机遇？赛默飞科学又是如何准备把握这些机遇的？

Meagan：许多机遇实际上都与我们之前讨论的挑战密切相关。研究如何治疗对载体具有中和抗体的患者，是一些申办方已经在开展的方向，这将对患者的可及性产生重大影响。在这项工作持续推进的同时，审查当前临床试验中使用的免疫抑制方案也至关重要。在我们对基因治疗试验进行的一项审查中，我们发现62%的方案对所使用的免疫抑制剂的剂量、给药时间或类型进行了调整。从所有正在开展的基因治疗临床试验中汲取经验，以支持免疫抑制方案的最佳实践，将有助于提升这些患者未来的安全性。

对于这项技术，您最期待的是什么？基因治疗的发展对未来健康意味着什么？

Meagan：我最期待的是，这项技术将对世界以及患者及其家庭的生活产生深远影响。借助基因治疗，我们有能力治疗许多不同的疾病，并让更广泛的全球社区受益。能够成为其中的一员，我深感感激。

Sushma：是的，基因治疗在改变患者生活和医学未来方面蕴含着巨大的希望与潜力。我相信，这项技术将发展为一种更加个性化的治疗方式，能够根据个人的基因构成进行定制。我期待这种疗法从根本上改变我们治疗和治愈疾病的方式，从而改善患者的治疗结果，并引领一个更健康的未来。

您如何看待基因治疗的未来？

Meagan：我认为，下一阶段的重大变化将来自非病毒载体疗法，以及针对基因治疗中抗体和免疫系统反应的研究。这将持续推动基因治疗的发展，扩大我们能够治疗的患者范围，并提升其安全性。

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参考文献

1. Limberis MP. Phoenix rising: gene therapy makes a comeback. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2012 Aug;44(8):632-40. doi: 10.1093/abbs/gms036. Epub 2012 May 23. PMID: 22623503; PMCID: PMC7109785.
2. “The History and Evolution of Gene Therapy.” The Gene Home, https://www.thegenehome.com/what-is-gene-therapy/history.