Olink大规模蛋白质组分析揭示强生首款口服银屑病药物药效学特征

研究背景

银屑病（psoriasis，俗称“牛皮癣”）是一种常见的慢性、复发性，免疫介导的炎症性皮肤病，全球患者超过1.25亿人。银屑病的发病机制涉及T细胞、先天免疫细胞和角质形成细胞间的相互作用。传统的口服药物（如甲氨蝶呤等）疗效有限，还可能引发严重副作用；生物制剂针对TNF、IL-23，IL-17等细胞因子通路，需要通过静脉或皮下注射给药，用药依从性差。新型口服靶向药物，阿普米司特（PDE4抑制剂）和氘可来昔替尼（TYK2抑制剂）也存在疗效和安全性的缺陷，临床上仍迫切需要一款疗效高、安全性好，口服方便的银屑病治疗药物。

IL-23/IL-23R信号轴的异常激活是银屑病发生发展的核心机制。Icotrokinra是强生研发的首款口服靶向IL-23受体多肽抑制剂，其在临床前及早期临床试验中展现出线性药代动力学特征，并初步显现出良好的治疗潜力。

研究介绍

这项研究基于FRONTIER-1和FRONTIER-2临床试验，旨在评估Icotrokinra在中重度银屑病患者中的系统性和皮肤药效学反应及其与临床疗效的关系。FRONTIER-1是一项为期16周的随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增试验；FRONTIER-2则是长达52周的长期扩展研究。

系统性反应：通过血清样本测量IL-23通路生物标志物（包括IL-17A、IL-17F、IL-22，BD-2）和IL-23水平，并采用Olink Explore平台进行了广谱蛋白质组学分析。

皮肤反应：通过皮肤活检样本进行转录组学分析银屑病相关基因表达；使用胶带剥离（tape-strip）样本进行Olink蛋白定量分析，评估皮损（lesional）与非皮损（non-lesional）皮肤差异。

主要结果

在FRONTIER-1研究中，接受100mg每日两次的患者16周时银屑病面积和严重程度指数改善75%以上的比例高达79%，40%的患者实现了皮肤完全清除。

和安慰剂相比，Icotrokinra可显著降低血清中IL-17A、IL-17F，IL-22和BD-2的水平，其中100mg，每日两次（BID）的剂量效果最突出。该药物对上述生物标志物的下调作用在用药第4周即可被检测到，且持续至治疗第52周。采用Olink Explore HT平台对5,420种血清蛋白进行分析，结果显示治疗52周后仅11种蛋白出现显著下调，其中8种核心差异蛋白与银屑病发病机制或IL-23通路激活直接相关，ENTHD1、CAMK1G和FKBP1B为新发现关联蛋白。这一结果充分证实了Icotrokinra作用的高度特异性。

Icotrokinra治疗患者与安慰剂组的血清蛋白标志物随时间变化

皮肤胶带剥离检测结果显示，基线状态下银屑病患者皮损与非皮损皮肤的蛋白表达谱存在显著差异。皮损部位有2,684种蛋白质呈现上调趋势，且上调蛋白中涵盖大量IL-23/IL-17通路相关的银屑病核心蛋白。经100mg BID治疗16周后，皮损皮肤中包括BD-2在内的银屑病相关蛋白水平降至与非皮损皮肤相当，2,366种蛋白表达下调，13种蛋白上调。配对分析进一步证实，治疗16周后皮损皮肤的5,406种蛋白表达水平与非皮损皮肤基线水平基本一致，提示该药物可有效逆转病变皮肤的炎症状态。与此同时，皮肤转录组学分析表明，Icotrokinra能够显著下调银屑病相关基因集的表达，其中包括MAD-3上调基因集及 IL-23/IL-17信号通路相关基因。

Icotrokinra治疗患者与安慰剂组的皮肤胶带蛋白标志物随时间变化

研究意义

Icotrokinra是全球首款且唯一一款口服IL-23受体拮抗剂，其通过独特的作用机制，精准靶向IL-23受体，实现了对炎症级联反应的源头阻断。2021年，强生以9.8亿美元的交易总价从Protagonist手中拿到了包括Icotrokinra在内的两款IL-23在研产品全球权益，彰显了该药物的市场价值。其III期ICONIC系列试验进一步确证了该药物的临床疗效。2025年7月，强生向FDA提交新药上市申请（NDA），可以预见，该药物的上市，或将改变现有的银屑病治疗格局。

在这项临床研究中，多组学技术的使用助力研究人员清晰观测Icotrokinra用药后体内和皮肤表面的炎症应答变化。尤其是通过分析皮肤胶带剥离下来的样本发现，用药后皮损部位炎症水平下降至非破损状态，并直观阐明了药物的作用机制。在皮肤胶带的蛋白组学检测中，Olink发挥了关键作用。其只需要1–4μL的微量样本就能精准分析数千重蛋白，特别适合处理皮肤胶带等样本量有限的基质。未来，结合皮肤胶带取样和Olink蛋白组学分析，将有望广泛应用于各类皮肤疾病研究，为更多免疫性疾病患者带去希望。

参考资料

1. Strawn D, Krueger JG, Bissonnette R, et al. Icotrokinra induces early and sustained pharmacodynamic responses in phase IIb study of patients with moderate-to-severe psoriasis. JCI Insight. 2025 Dec 22;10(24):e193563. doi: 10.1172/jci.insight.193563. PMID: 41424381.

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