血浆蛋白组学揭秘肥胖儿童心脏代谢疾病风险，精准预测脂肪肝助力早期干预

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儿童肥胖的“多重风险”

随着全球儿童肥胖率持续攀升，世界卫生组织已将其列为21世纪最严峻的公共卫生挑战之一。儿童肥胖不仅影响当下健康，更会显著增加成年后罹患心血管并发症的风险，包括2型糖尿病（T2D）、代谢功能相关脂肪性肝病（MASLD）等。其中，脂肪性肝病（SLD）作为儿童肥胖的关键并发症，与成年后肝硬化进展密切相关，且已被证明是T2D的独立预测因子。

低度慢性炎症、代谢紊乱和高血压被视为心血管代谢疾病的早期聚集风险因素，可作为相关并发症的早期预警指标。然而，儿童肥胖具有高度异质性，其临床表现、疾病进展及治疗反应存在显著个体差异，关键原因在于个体全身性炎症状态的差异。目前临床常用的炎症标志物，如C反应蛋白（CRP）所提供的信息较为有限。以Olink PEA（邻位延伸分析）为代表的新一代靶向蛋白组学技术能够实现低丰度炎症蛋白的高通量检测，覆盖细胞因子、趋化因子及心血管疾病相关蛋白等多种指标，从而为揭示儿童肥胖背后的炎症机制提供系统、深入的见解。

哥本哈根大学诺和诺德基金会基础代谢研究中心联合丹麦多家机构开展了一项研究，采用Olink PEA技术对4,024名肥胖/超重儿童和青少年中149种炎症与心血管相关蛋白进行了系统定量分析。结合机器学习与干预，该研究不仅揭示了儿童肥胖相关的血浆蛋白组特征及其与心血管代谢风险的关联，还构建了一套高效的脂肪肝预测模型，为儿童肥胖的精准防控提供了关键科学依据。成果发表于《Nature Communications》（IF=15.7）。

研究队列

研究基于丹麦HOLBAEK队列，包括一项横断面队列和一项干预队列。共纳入4,024名4-20岁的儿童和青少年（2,377名肥胖/超重，1,647名正常体重），并整合了英国生物银行（UK Biobank）的45,825名成人数据进行外部验证。

研究设计

核心结果

肥胖引发的系统性紊乱与蛋白组变化

肥胖/超重与正常体重相比，表现出更高的心血管代谢风险，在人体测量指标、肝脏指标、脂质谱、全身炎症标志物、血糖相关指标及血压等方面均存在显著差异。肥胖组脂肪性肝病（SLD）患病率更高，丙氨酸转氨酶（ALT）水平升高，血脂异常更普遍，且胰岛素抵抗及高血压的患病率也显著更高。

在149种炎症/心血管相关蛋白中，81.9%（122种）的蛋白质表达异常。其中，81种蛋白质在肥胖组中表达水平显著升高（典型蛋白包括瘦素（LEP）、白细胞介素1受体拮抗剂（IL1ra）），41种表达水平降低（典型蛋白包括生长激素（GH）、正五聚蛋白3（PTX3）），表明肥胖可引发相关蛋白谱的“全局性改变”。

此外，43种蛋白质与年龄、性别和肥胖三者显著相关；19种蛋白与包括青春期在内的四种因素显著相关。与英国生物样本库（UKB）4万余名成人的数据对比分析显示，大部分蛋白与肥胖的关联方向基本一致。部分蛋白（如骨保护素（OPG））的相关性相反，提示肥胖可能通过影响该蛋白，从而对儿童青少年的发育通路产生独特作用。

进一步细化年龄的对比分析显示，无论肥胖还是正常体重，均具有可显著区分不同年龄的蛋白表达谱。部分蛋白（如抑瘤素M（OSM）、肝细胞生长因子（HGF）、瘦素（LEP））在肥胖儿童中随年龄增长的升高趋势显著强于正常体重儿童，提示肥胖可能加剧与年龄相关的代谢紊乱。

与心血管代谢疾病风险相关的蛋白标志物

在149种炎症/心血管相关蛋白中，85.9%（128种）与更高的心血管代谢疾病风险有关，79.2%（118种）与SLD、ALT升高、血脂异常、胰岛素抵抗，高血糖和高血压等心血管代谢特征有关。所有检测蛋白均与至少一种心脏代谢相关特征存在显著关联。64种蛋白在13种相关表型上表现出了显著的“性别交互效应”。

进一步研究肥胖在蛋白标志物-心血管代谢关联中的调节作用，研究人员通过年龄和性别独立的交互研究（蛋白× [肥胖/超重 vs. 正常体重]），发现 85.2%（127种）蛋白在19种心血管代谢特征中具有显著交互作用。包括：

• 肝脏相关特征：HAOX1、ACE2、LEP、FGF21、CDCP1，其中FGF21在肥胖与正常组中表现相反
• 脂质相关特征：LEP、ADM、PTX3
• 血糖相关特征：LEP、ADM、SCF
• 炎症相关特征：LEP、FGF21、IL1ra
• 胰高血糖素特征：LEP、FGF21、HGF
• 血压相关特征：LEP、ADM、DNER

三蛋白组合精准预测脂肪肝

研究人员鉴定了一组3蛋白质panel：CDCP1、FGF21和HAOX1，与传统的肝脏酶指标相比，能够更准确地预测儿童青少年的脂肪性肝病（77%-81%），当与肝脏酶指标结合，诊断准确性可以提升至83%。

CDCP1主要在骨骼肌和结肠中表达，核心功能是调控细胞黏附与迁移，先前研究中在成人MASH和肥胖儿童中显著升高。在本研究中，CDCP1与超重/肥胖和心血管代谢风险因子簇强相关，在干预后下降，并与肝脏和血糖指标改善有关。FGF21和HAOX1均在肝脏表达，在先前的研究中与儿童肥胖和肝脏疾病有显著关联。

干预队列揭示炎症蛋白系统性改变

研究人员对184名超重/肥胖儿童（中位年龄11.6岁，IQR: 9.9–13.5岁）组成的干预队列进行了为期1年的个性化非药物干预，并系统评估了心血管代谢指标与血浆蛋白组的动态变化。结果显示，151名儿童的BMI SDS在干预后显著下降，体脂百分比、血脂谱、血糖、HbA1c及血压等多项指标均同步改善。

在64种炎症蛋白中，14种蛋白水平与BMI SDS下降显著相关，其中IL18R1、IL18、FGF21、IL10RB和CDCP1的降低幅度最为显著。纵向分析进一步揭示，47种炎症蛋白的变化与8类心血管代谢风险指标的改善存在显著关联：IL18R1、CDCP1、CXCL11和CXCL9水平的下降与ALT降低有关；CX3CL1水平的变化与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和总胆固醇（TC）的下降有关；ST1A1、CD40、Flt3L、VEGFA等蛋白的降低与胰岛素抵抗（HOMA-IR）改善密切相关；HGF、OSM、TGFα、ENRAGE及MMP10的下降则与白细胞计数（WBC）减少有关。

介导分析表明，干预后18种蛋白质的变化显著介导了BMI SDS下降与12种心血管代谢风险因子改善之间的关联。其中，IL18R1和CDCP1的降低是肝脏功能与血糖指标改善的关键介导因子；而CDCP1对脂质代谢表现出反向调节作用，提示其在脂肪代谢中可能扮演复杂角色。

非药物干预后炎症蛋白标志物水平的变化：a. BMI SDS下降；b. 心血管代谢指标

写在最后

该研究系统性揭示了儿童肥胖的蛋白质组学特征，为理解肥胖导致心血管代谢风险升高的分子机制提供了全新视角。构建了三蛋白模型，能够提高对儿童脂肪肝早期预测的准确性，实现“早发现，早干预”。识别了与心血管代谢指标有关的关键蛋白，为开发靶向治疗策略提供了潜在靶点。通过非药物干预研究，研究了BMI下降后炎症蛋白的具体改变与和心血管代谢风险的关联，其中部分儿童经过干预后未发生BMI下降，说明了儿童肥胖治疗精准治疗的需求。

参考文献：

1. Stinson, S.E. et al. Identification of modifiable plasma protein markers of cardiometabolic risk in children and adolescents with obesity. Nat Commun(2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-68415-