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一些人认为免疫肿瘤学(IMMUNO-ONCOLOGY,I-O)是最有前景的一种抗肿瘤疗法[1]。总体而言，免疫肿瘤学通过调控机体自身的免疫反应，发动针对肿瘤细胞的攻击。
近年来免疫肿瘤学研究方面的突破性进展带来了肿瘤攻击形式上的重大变革[2]。免疫肿瘤学的进展使以往实践表明手术、放疗、化疗和靶向治疗疗效欠佳的肿瘤发生持久性的消退[3, 4, 5]。目前，免疫肿瘤学研究中最热门的两个领域当属检查点抑制剂和嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法。这两种模型大相径庭，各有独特的优势。
调控免疫检查点Checkpoints，启动免疫系统
免疫检查点是一些关键的细胞通路，可维持正常的免疫反应，当免疫系统激活时可保护组织免于损伤。肿瘤细胞可下调免疫检查点，以此作为免疫抵抗的一种机制。了解自然杀伤(NK)细胞和T细胞中的免疫检查点是当前研究的主要焦点，因为上述细胞可同时调控肿瘤周围的适应性免疫和固有免疫反应(如下图)。
图：免疫肿瘤学疗法利用机体正常的免疫反应使肿瘤消退。
免疫力的维持依赖于一系列细胞与其周围环境的相互作用。T细胞介导的免疫反应研究最为广泛，因为该反应：
- 参与了肿瘤环境中的众多免疫功能
- 同时受活化性和抑制性信号的广泛调节
- 通过膜受体和人们认为易于药化的分泌性因子介导免疫性。人们也对其他免疫细胞(如NK细胞和B细胞)进行抗癌受体靶点方面的研究
近年来，在推进检查点抑制剂方面取得了巨大的进步，这些抑制剂可引导和调控T淋巴细胞的增殖和功能，干扰某些信号通路，激活或抑制细胞事件，从而直接或间接调节免疫细胞的活性。
目前，人们仅对一小部分免疫检查点进行了鉴定和开发，以期用于治疗。CTLA-4是最早的一种用作治疗性抗体靶点的免疫检查点通路，已经获得美国食品药品管理局(FDA)批准。
目前正在开发的其他检查点通路靶点包括：PD-1、LAG-3、KIR和OX40。将不同种类细胞的多条通路进行整合更有可能使肿瘤体积缩小，产生持久性的抗肿瘤免疫。
嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法
许多免疫肿瘤学治疗药物都是大量生产的抗体或融合蛋白。嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法打破了这一惯例，它是一种来自于患者且经过修饰的细胞，可作为一种抗肿瘤疗法(如下图)。
图：CAR T细胞疗法将个体化医疗与靶向治疗药物相结合。
CART细胞疗法利用经过基因修饰的T细胞攻击并杀死肿瘤细胞。T细胞通常不会将肿瘤细胞识别为异物，从而进行标记，加以破坏。为了使免疫疗法发挥作用，要对T细胞进行基因修饰，使其能够将肿瘤细胞识别为有害物，进而像对待其他异物一样将肿瘤细胞杀死。这些T细胞经过基因修饰，带有包含CAR的抗体识别结构域，后者针对与细胞内信号传导序列关联的细胞表面抗原，从而克服肿瘤的耐受[5]。
构建完毕后，这些经过修饰的细胞将与化疗或其他抗肿瘤药物一同回输到患者体内。CTL019就是一个成功的CAR T细胞疗法，它是一种来自于患者的T细胞，经过改造可表达抗-CD19单链可变区片段，使适用的B细胞恶性肿瘤缩小。这些结果令人鼓舞，因为它表明个体化医疗领域正朝着主流疗法方向发展。
但是，对于CAR T细胞疗法能否有效用于治疗多种实体肿瘤，目前仍有疑问。
本文刊登在Life in the Lab 杂志，您可点击阅读原文查阅读该期期刊。您也可以扫描下方二维码、或者通过公众号内菜单，订阅电子版Life in the Lab.
参考文献：
- What is cancer immunotherapy? Impacting all cancers/Melanoma. Cancer Research Insitute. http://www.cancerresearch.org/cancer-immunotherapy/impacting-all-cancers/melanoma(last updated October 2015).
- FDA approves Opdivo to treat advanced form of kidneycancer, FDA News Release(November 23, 2015).
- Corrigan-Curay J, Kiem HP, Baltimore D et al. (2014)T-cell immunotherapy: Looking forward. Mol The 22:1564-1574.
- Grupp SA, Kalos M, Barrett D et al. (2013) Chimericantigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Eng J Med 368:1506-1518.
- Batlevi CL, Matsuki E, Brentjens RJ et al. (2016)Novel imunotherapies in lymphoid malignancies. Nat Rev Clin Oncol 13:25-40.
- Seton-Rogers S (2016) Immunotherapy: Two antigens arebetter than one. Nat RevCancer 16:128-129.
- CAR T-Cell Therapy: Engineering Immune Cells to TreatTheir Cancers. (2014) National Cancer Institute.
