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本视频由上海药品审评核查中心的韩斌博士主讲，系统梳理了抗体药物的法规体系与监管趋势。内容涵盖抗体药物的整体发展情况，包括单抗、双抗及ADC药物的技术特点与临床应用；详细解读了抗体药物从上市前到上市后的法规体系，包括相关指导原则的发布与应用；分析了抗体药物研发与申报的技术要求，强调了药学研究、生产工艺、质量控制的重要性；介绍了药品上市前生产许可检查要点与抗体药物现场检查指南；讨论了抗体偶联药物生产过程中的关键质量控制点；阐述了上市后药品变更管理与再注册要求；梳理了中国药物警戒体系与上市后监管要点；介绍了中国参与ICH和PIC/S等国际药品监管组织的发展趋势；最后分享了药品监管科学与法规进步及对企业的建议。
00:00 抗体药物法规体系与监管趋势
概述抗体药物的发展现状与法规体系，包括单抗、双抗及ADC药物的临床应用与质量控制挑战。
04:37 双抗药物发展与法规体系梳理
介绍双抗药物的全球发展情况、作用机制及技术难点，梳理抗体药物从上市前至上市后的法规体系。
07:08 抗体药物研发与申报技术指导原则
讨论抗体药物的技术指导原则和申报要求，强调药学研究、生产工艺、质量控制的重要性。
12:42 药品上市前生产许可检查要点与抗体药物现场检查指南
介绍药品上市前检查的主要内容与要求，包括人员、厂房、检验机构及设备等方面。
14:20 抗体偶联药物生产质量控制要点
讨论抗体偶联药物生产过程中的关键质量控制点，包括单抗生产、小分子毒素连接子生产、偶联反应等环节。
19:30 上市后药品变更管理与再注册要求
讨论药品上市后变更的分类、风险评估与控制，以及持有人在委托生产中的责任。
21:30 中国药物警戒体系与上市后监管要点
梳理中国药物警戒体系的发展，强调2021年质量管理规范对上市后安全性研究的要求。
24:27 中国参与国际药品监管组织的发展趋势
介绍中国参与ICH和PIC/S等国际药品监管组织的情况，旨在提升国内药品监管标准与国际接轨。
27:04 药品监管科学与法规进步及企业建议
分享药品监管科学和法规的最新进展，包括上海药审中心在药品数字化质量保证和无菌药品生产对标研究方面的工作。
Q1: 抗体药物的整体发展情况是怎样的？
抗体药物发展迅速，单克隆抗体具有特异性强、纯度高效等优势，并衍生出PD-1单抗、双抗及ADC药物等技术。中国首个PD-1单抗在2018年获批上市，目前已有众多单抗疗法进入临床阶段或获批上市。
Q2: 抗体偶联药物（ADC）的情况如何？
抗体偶联药物一般由抗体部分、连接子和小分子药物组成，生产模式复杂导致质量控制风险较大，且分析方法开发和质量标准确定具有一定技术门槛。目前已有15款ADC药物上市，其中维迪西妥单抗是中国首个国产ADC药物，于2021年获批上市。
Q3: 全球双抗药物的发展现状及作用机制是怎样的？
全球已获批的双抗药物大约有12款，其作用机制包括介导免疫细胞与肿瘤细胞结合、阻断肿瘤信号通路以及形成双抗药物复合体。技术开发难点主要有两点：复杂结构带来的表征困难和自身临床副反应问题。
Q4: 各国和地区针对抗体药物的技术指导原则有何差异？
各国各地区关于抗体药物的技术指导原则存在差异，开发者和持有人需根据不同目的地国家和地区的技术指导原则和法规进行申报。对于创新性抗体药物，需关注新靶点或改良型抗体、双特异性抗体及抗体毒素原等不同类型的研发要求。
Q5: 在原材料方面，对于抗体药物的偶联修饰，如何评价和控制小分子毒素连接子的质量？
小分子毒素连接子作为关键化学原材料，应提供详尽的基础物料工艺、结构确证和质量控制信息。重点关注可能影响产品安全性的杂质，如可偶联与不可偶联的小分子化学杂质，以及有机溶剂残留。生产工艺需结合产品质量属性进行优化，设置工艺参数范围，并建立中间体验收标准以确保工艺和产品质量一致性。
Q6: 在质量研究阶段，ADC与裸抗相比，需要关注哪些方面的差异和质量标准制定？
ADC在质量研究时应与裸抗进行全面对比，验证偶联修饰后结构和功能是否符合预期。原液和制剂的质量标准中，应体现对平均载药量（DR值）、相关杂质残留限度的要求。创新抗体药物研发具有较大临床失败风险，因此在不同研发阶段要有针对性的质量控制和评价。
Q7: 从药学研究到注册申报，不同阶段有何特点及关注重点？
药学研究分阶段展开，上市前阶段关注受试者安全性，临床期间可能涉及一系列工艺变更，而注册生产阶段则需全面保证药品工艺和质量的一致性和可控性。相较于临床申报阶段，注册生产阶段对工艺和质量研究的要求更高，需完成工艺验证、深入研究产品杂质等工作。
Q8: 对于临床期间的工艺变更，有哪些原则和要求？
早期工艺变更应关注批次与临床实验批次的连续性，一般要求变更前后各一批的质量分析以确保临床安全性。实验阶段后期，尤其是三期临床前，应对变更前后各三批样品进行全面可比性研究。建议尽早发生工艺变更，并在关键临床试验开始后避免重大工艺变更。
Q9: 在上市前生产许可检查中，对于委托生产有何要求？
新增委托生产品种在检查中需注意关键人员是否对工艺规程等文件进行了审核批准。此外，在生产许可检查、注册检验后，按照药品注册管理办法完成药学、药理、毒理学研究，确定临床质量标准，做好接受注册核查检验准备后提出上市申请。
Q10: 抗体偶联药物生产过程中，如何识别和控制质量风险点？
抗体偶联药物生产涉及多个环节，其中单抗生产阶段要明确超滤步骤的关键工艺参数范围，并关注抗体中间体的质量标准控制。在抗体结构修饰环节，严格控制反应条件和精确加入试剂剂量。小分子药物生产需建立质量控制标准，避免可参与偶联的杂质进入下一环节，并对手性进行限度控制。偶联反应阶段要严格控制偶联条件，采用连续在线监控并采取适宜的混匀工艺。原液纯化制剂阶段要关注杂质去除效果和残留限度，以及有机溶剂对超滤膜包寿命的影响。
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