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ADC抗体偶联药物101：“智能炸弹”对抗癌症及其他疾病
作者：Dana D'Amico | 发布日期：2025年6月26日
审阅人Arjen Van den Berg
想象一种制导导弹，能够精确打击癌细胞，同时基本不影响健康细胞。这就是抗体药物偶联物/抗体偶联药物（ADC）的基本理念。这些引人注目的分子正成为医学领域的重要力量，尤其是在抗击癌症方面，而且这一领域正在迅速发展。
ADC抗体偶联药物市场充满活力。这个最初属于小众的领域如今已经成长为一个价值数十亿美元的产业，并且预计还将继续增长。为什么？因为ADC在治疗从乳腺癌、淋巴瘤到白血病等多种癌症方面展现出巨大的潜力。将强效化疗药物直接递送至癌细胞内部的能力，最大限度地减少了传统化疗可能带来的严重副作用，这彻底改变了癌症治疗的方式。
目录
什么是抗体偶联药物（ADC）？
抗体偶联药物（ADC）是一种靶向癌症治疗药物，它将单克隆抗体的特异性与细胞毒性药物的效力结合起来。这种方法可以将化疗药物直接递送至癌细胞，从而最大程度减少对健康组织的损害。
用类比解释科学：ADC如同针对疾病靶点的“智能炸弹”
从科学角度看，ADC是生物治疗领域中不同概念巧妙结合的产物。
首先是抗体，它就像一个归巢装置，能够特异性识别癌细胞或其他疾病靶点上的抗原标记。然后是一个高效的药物作为“弹头”，用于杀死这些细胞。两者之间关键的分子连接被称为连接子（linker）。
科学家们一直在不断努力开发出更具癌细胞特异性的抗体、更高效且更具靶向作用的药物，并制造出在血液中稳定、而在到达肿瘤部位后能释放其有效成分的连接子。我们还看到了一些新的方法，例如使用可靶向癌细胞上多个标记的双特异性抗体，或者携带不同类型药物的抗体，比如那些可以增强患者自身免疫系统的药物。
ADC抗体偶联药物疗法的组成部分
从结构上看，ADC抗体偶联药物由三个部分组成：一种可结合肿瘤相关抗原的单克隆抗体、一种细胞毒性有效载荷以及一种将两者连接起来的化学连接子。该抗体可靶向癌细胞表面过度表达的抗原，确保选择性地进行药物递送。
单克隆抗体（mAb）
单克隆抗体作为靶向部分，经过工程改造以识别并结合在肿瘤细胞上过度表达但在正常组织中极少存在的特定抗原。这种特异性有助于将细胞毒性有效载荷选择性地递送至恶性细胞，从而增强治疗效果并减少全身毒性。
连接子
连接子是一种将单克隆抗体与细胞毒性有效载荷连接起来的化学桥梁。它必须在血液中保持稳定以防止药物过早释放，同时又能在靶细胞内被切割以确保有效载荷的有效递送。连接子可分为可切割型和不可切割型。可切割型连接子利用细胞内的条件（如酸性pH值或特定酶如组织蛋白酶）来释放有效载荷，而不可切割型连接子则依赖抗体在溶酶体中完全降解以释放活性药物。
细胞毒性有效载荷
细胞毒性有效载荷是一种高效的小分子药物，设计用于在被细胞摄入后杀死癌细胞。常见的有效载荷包括微管蛋白抑制剂（例如一甲基奥瑞他汀E）和DNA损伤剂（例如卡利奇霉素）。由于其高毒性，这些药物不适合系统给药，但通过抗体偶联药物（ADC）选择性递送时则非常有效。
双有效载荷ADC
抗体偶联药物技术的一个新兴进展是双有效载荷ADC的发展，这种ADC在一个共轭物中包含两种不同的细胞毒性试剂。该策略旨在通过同时靶向多个细胞通路来应对肿瘤异质性和药物耐受性。双有效载荷ADC可以被设计为递送具有互补作用机制的药物，从而有可能增强抗肿瘤活性，并克服对单一药物疗法的耐受性。
ADC抗体偶联药物如何工作？
当ADC抗体偶联药物与其靶向抗原结合后，会通过受体介导的内吞作用被摄入癌细胞内部。被摄入的复合物会被转运至溶酶体，在那里连接子被切割，释放出细胞毒性药物。
在溶酶体内，连接子在控制细胞毒性有效载荷释放方面起着关键作用。连接子设计为在循环中保持稳定，但在细胞内环境中可裂解，通常利用酸性pH值或特定的溶酶体酶来实现。例如，常使用对组织蛋白酶B敏感的基于肽的连接子，以确保细胞毒性剂主要在靶细胞的溶酶体内释放。
一旦释放，细胞毒性有效载荷便会破坏关键的细胞过程，如DNA复制或微管功能，从而导致癌细胞死亡。一些ADC抗体偶联药物还表现出“旁观者效应”，即释放的药物可以扩散到邻近的肿瘤细胞中，包括那些不表达目标抗原的细胞。这种旁观者现象在治疗并非所有细胞都均匀表达目标抗原的异质性肿瘤时尤其有益。
ADC的成功取决于对每个组成部分的精心优化——包括抗体特异性、连接子的稳定性与可裂解性以及有效载荷的效力。随着连接子技术的进步，例如双酶可裂解连接子的应用，进一步提高了ADC的特异性和疗效。
ADC抗体偶联药物作用机制概览
- 靶标结合：ADC中的单克隆抗体部分特异性结合于癌细胞表面表达的抗原。
- 内部化：结合后，ADC-抗原复合物通过内吞作用被摄入癌细胞内。
- 药物释放：在细胞内部，连接抗体与细胞毒性药物的连接子被裂解，通常是在溶酶体中，从而释放出活性药物。
- 细胞死亡：释放的细胞毒性物质会干扰关键的细胞过程，例如DNA复制或微管功能，最终导致癌细胞死亡。
用于ADC抗体偶联药物开发和生产的工具
在赛默飞世尔科技公司，我们提供广泛的工具和技术，帮助研究人员和制造商更高效、更安全地开发和生产抗体药物偶联物（ADC）。这包括从细胞培养系统（如 Gibco™ ExpiCHO™ 表达系统 ）用于抗体生产，到抗体偶联工具（如 Invitrogen™ SiteClick™ 抗体标记试剂盒），以及我们的定制重组抗体服务。
优化ADC抗体偶联药物工作流程的工具
- GeneArt 高通量抗体表达服务一种半自动化、高通量的平台，能够从瞬时转染的哺乳动物细胞中可重复且快速地生产抗体
- ExpiCHO 表达系统实现抗体和非抗体蛋白瞬时表达产量达到 1-3 克/升；Nalgene 5升斜口瓶
- SiteClick或LysoLight 标记试剂盒用于通过荧光显微镜、流式细胞仪或高内涵成像平台对溶酶体内部化抗体进行特异且灵敏的检测
- EVOS M7000 成像系统, CellInsight CX7 LZR Pro 高通量筛选平台
FDA批准的ADC抗体偶联药物
截至2025年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准15种抗体偶联药物（ADC）用于医学研究。此外，还有上百种 ADC 候选药物正在医学研究试验中接受评估。
*产品已从市场撤回或停产
2025年的监管环境
美国食品药品监督管理局（FDA）已将抗体药物偶联物（ADCs）归类为组合产品，其中包括生物制品（抗体）和药物（细胞毒性有效载荷）。这种分类要求遵守与生物制品和小分子药物相关的法规要求，影响制造实践、质量控制以及审批路径。
2025年4月，FDA宣布了一项战略计划，逐步淘汰在药物研发中（包括对抗体药物偶联物的研发）使用传统动物实验。该机构鼓励采用新型方法学（NAMs），例如基于人工智能的模型和实验室工程化的人类类器官结构，以提高药物安全性评估水平并减少对动物模型的依赖。
FDA有时也为抗体药物偶联疗法的审批提供了加速通道。例如，在2025年5月，该机构授予某项治疗加速批准用于治疗先前接受过治疗的非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）且表现出高水平c-Met蛋白过度表达的成年患者。
ADC抗体偶联药物的未来发展方向
展望未来，抗体药物偶联物（ADC）领域令人振奋。我们可能会看到更加精准的靶向策略，例如使用来源于抗体片段或细胞表面受体结合部分的小型靶向分子，或者针对癌细胞上的新型标志物。科学家们还在研发更为“智能”的连接子，能够在肿瘤微环境中更特异性地释放有效载荷。此外，将ADC与其他癌症治疗方法（如免疫疗法）联合使用的组合疗法也显示出巨大前景。除了癌症之外，研究人员还在探索ADC在治疗其他疾病（如自身免疫性疾病甚至感染类疾病）方面的潜力。
总之，抗体药物偶联物代表了一种强大且不断发展的靶向治疗策略。尽管在其开发和生产过程中存在挑战，但科学的进步以及致力于提供创新解决方案的企业的努力，正在为未来这些“智能炸弹”能够为多种疾病提供更有效且毒性更低的治疗方式铺平道路。
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