药物新靶标的研发:Thermo Fisher为用户研究蛋白质、后修饰、代谢物,筛选免疫反应、信号通路中的关键分子,发现药物治疗新靶标提供综合性平台

精准治疗 ── 治疗新靶标

绝大多数的药物治疗靶标都是蛋白质,例如肿瘤靶向药物多为激酶抑制剂,作用靶标为肿瘤信号通路中的激酶;抗体药物和细胞治疗多针对肿瘤细胞表面受体/ 抗原,介导免疫反应和细胞毒性(图 1)。

研究表明,人体中全部的药物靶点蛋白超过1 万种,而目前发现的靶点仅有500 种左右。疾病的精准治疗亟待大量全新治疗靶标的发现与使用。

基于Orbitrap 超高分辨质谱的蛋白质组分析是高通量发现潜在治疗靶标的利器。2015 年启动的人类免疫肽组学计划(HIPP, https://www.hupo.org/Human-Immuno-Peptidome-Project),即致力于使用蛋白质组学手段,收集并测定人细胞表面MHC-I 与MHC-II(或称HLA)呈现的所有肽段序列,更透彻地理解免疫系统,指导并加快下一代疫苗的开发和自身免疫病、传染性疾病、癌症免疫治疗方案的开发(图2)。

基于Orbitrap 超高分辨质谱的蛋白质组分析可以用于疫苗开发、治疗靶标发现、药物作用靶点研究等,突破新药研发创制瓶颈,让精准治疗更精准。


通过蛋白质组学鉴定细胞表面呈现的外源性多肽序列或肿瘤特异性多肽序列作为潜在的传染性疾病疫苗或肿瘤疫苗。(Nature Reviews Cancer, 2002, 2: 514)

通过蛋白质组学发现并确定疾病特异的信号通路蛋白、细胞表面受体/ 抗原,作为潜在的治疗靶标,开发新药或新的治疗方法。如,对比多发性骨髓瘤患者与健康人细胞表面的HLA 蛋白/ 多肽,发现了多种肿瘤特异性HLA 蛋白/ 多肽,并成功验证了6 个多肽会使T 细胞响应,是潜在的T 细胞免疫治疗的候选抗原(图3)。

通过蛋白质组学发现并确定药物作用的靶点蛋白,研究药物机理,为进一步新药研发创制奠定基础。如,腺花香茶菜中提取的腺花素(Adenanthin)能够诱导白血病细胞分化,通过高分辨质谱发现其作用靶点是过氧化还原酶(peroxiredoxin)I/II,阐释了白血病细胞分化的新机理(图4)。

未来,蛋白质组检测将越来越多地应用于肿瘤免疫治疗方案的选择。通过蛋白质组学方法直接检测活检样本的肿瘤微环境,鉴定肿瘤细胞表面蛋白,根据表面抗原/ 免疫检查点的表达与呈现情况,个性化地制定治疗方案(图5)。

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